海外第Ⅲ相臨床試験
（IM011-047試験）
POETYK PSO-2（海外データ）

目的

中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者を対象に、投与16週のPASI 75及びsPGA 0/1達成率により、ソーティクツのプラセボに対する優越性を検証し、安全性を検討する。

対象

中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者1,020例
局面型皮疹の病変が体表面積（BSA）の10%以上、PASIスコアが12以上、かつsPGA（医師による静的総合評価）スコアが3（中等度）以上の患者

試験デザイン

多施設共同、ランダム化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ及びアプレミラスト対照並行群間比較試験

QD ： 1日1回　BID ： 1日2回

試験方法

• ・ 患者をソーティクツ群（6mg1日1回経口投与）、プラセボ群、アプレミラスト群（30mg1日2回経口投与まで漸増^※3）に2:1:1の比でランダムに割り付けた。なお、患者を地域（米国、その他）、生物製剤使用歴の有無（乾癬、関節症性乾癬又はその他の炎症性疾患のみ）及び体重（90kg以上又は90kg未満）で層別化した。
• ・ ソーティクツ群では、投与24週にPASI 75を達成した患者（レスポンダー例）は1：1の比でプラセボ（ソーティクツ-プラセボ群）又はソーティクツ（ソーティクツ継続群）のいずれかに再ランダム化し、PASI 75を達成しなかった患者（ノンレスポンダー例）はソーティクツの投与を52週まで継続した（ソーティクツ継続群）。
• ・ プラセボ群では、投与16週に全ての患者を盲検下でソーティクツ（6mg1日1回）に切り替え、プラセボ-ソーティクツ群として52週まで継続した。
• ・ アプレミラスト群では、投与24週にPASI 75を達成した患者はプラセボに切り替え（アプレミラスト-プラセボ群）、PASI 75を達成しなかった患者はソーティクツ（6mg1日1回）に切り替えた（アプレミラスト-ソーティクツ群）。
• ・ ソーティクツ群及びアプレミラスト群でプラセボに切り替えた後、いずれかの来院時に再発が認められた場合、投与52週まで再びソーティクツに切り替えることとした（再発はベースラインから投与24週までのPASI改善率が50%以上消失することと定義）^※4。
• ・ 投与24週にsPGAが3以上又はss-PGAが3以上で身体又は頭皮に中等度以上の病変を有することが示唆される患者は、制限された外用治療薬又はシャンプーによる治療を治験担当医師の判断で開始できることとし、52週まで継続可能とした。
• ・ 患者は投与52週に投与期間を完了し、適格となった患者は長期継続試験であるIM011-075試験に移行し、投与を継続した。

評価項目

• 主要評価項目

  ソーティクツとプラセボの比較

  ・ 投与16週のPASI 75及びsPGA 0/1達成率（検証的な解析項目）

• 主な副次評価項目

  • ソーティクツとプラセボの比較

    ・ 投与16週のPASI 90、ss-PGA 0/1^※5、sPGA 0、PASI 100、PSSD症状スコア0^※6、DLQI 0/1^※7、PGA-F 0/1^※8達成率

  • 〈ソーティクツの効果の維持及び持続性〉

    ・ 投与24週にPASI 75を達成した患者での再発までの期間（ベースラインから投与24週までのPASI改善率が50％以上消失することを再発と定義）をソーティクツ群に再ランダム化された患者とプラセボ群に再ランダム化された患者で比較

  • ソーティクツとアプレミラストの比較

    ・ 投与16週のsPGA 0/1、PASI 75、PASI 90達成率、PSSD症状スコアのベースラインからの変化量^※6、ss-PGA 0/1^※5、sPGA 0、PSSD症状スコア0^※6達成率・ 投与24週のsPGA 0/1、PASI 75、PASI 90達成率

• その他の評価項目

  ・ ソーティクツ群とプラセボ群の投与16週までのsPGA 0/1、sPGA 0、PASI 75、PASI 90、PASI 100達成率 等 ・ ソーティクツ群とアプレミラスト群の投与24週までのsPGA 0/1、sPGA 0、PASI 75、PASI 90、PASI 100達成率 等

  〈再ランダム化されたソーティクツの効果の維持及び持続性〉

  ・ 投与24週にPASI 75を達成した患者でのPASI 75反応を投与52週まで維持した割合・ 投与24週にsPGA 0/1を達成した患者でのsPGA 0/1反応を投与52週まで維持した割合 等

• 安全性評価項目

  ・ 有害事象 等

解析計画

有効性評価項目及び安全性評価項目は、プラセボ群は投与16週まで、ソーティクツ群、アプレミラスト群は投与24週までを解析した。
ソーティクツ群のうち、投与24週にPASI 75を達成した患者（レスポンダー例）を再ランダム化し、効果の維持及び持続性を評価するため、投与24週から52週までは、ソーティクツ-プラセボ群、ソーティクツ継続群について解析した。投与24週にPASI 75を達成しなかった患者（ノンレスポンダー例）はソーティクツ継続群として、また、最初にプラセボ群に割り付けられ16週以降にソーティクツに切り替えた患者はプラセボ-ソーティクツ群として、52週まで追跡した。アプレミラスト群は投与24週のPASI 75レスポンダー例をプラセボに切り替えアプレミラスト-プラセボ群として、PASI 75ノンレスポンダー例はアプレミラスト-ソーティクツ群として解析した。安全性評価項目はさらに投与完了後4週まで追跡調査を行った。

• 主要評価項目

  投与16週のPASI 75達成率とsPGA 0/1達成率について、プラセボに対するソーティクツの有意性をそれぞれ両側有意水準0.05で検定した。
  解析には、地域、生物製剤使用歴の有無及び体重を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel （CMH）検定を用い、プラセボに対するソーティクツのオッズ比及びその両側95%信頼区間とp値を算出した。欠測値はNRI法により補完した。また、ソーティクツ群とプラセボ群を比較し、Mantel-Haenszel法を用いて投与群間差及びその95%信頼区間を算出した。

• 主な副次評価項目

  二つの主要評価項目の両方で統計学的有意差が認められた場合に、ソーティクツとプラセボとの比較、ソーティクツとアプレミラストとの比較を、それぞれ別の検定グループとして両側有意水準0.025で検定した。各グループ内で階層的検定手順を用い、統計学的に有意な結果が得られた場合のみ次の項目に進むこととした。

  

  
  

  二値変数の有効性評価項目の解析は主要評価項目と同じ方法を用い、欠測値はNRI法により補完した。連続変数の有効性評価項目の各時点における比較には、投与群及びランダム化層別因子を固定効果、ベースライン値を共変量とする共分散分析モデルを用い、欠測値はmBOCF法により補完した。また、ソーティクツ群とプラセボ群又はアプレミラスト群との群間差（調整済み最小2乗平均値に基づく）及びその両側95%信頼区間を算出した。

  効果不十分又は有害事象により治験薬の投与を中止した患者は、中止以降の全ての評価時点で、ベースライン時の測定値を繰り越した。他の理由で比較時点より前に治験薬の投与を中止した患者、又は比較時点で欠測値があった患者は、最後の有効な測定値（該当する場合、ベースライン値も含む）を繰り越した。ベースライン値が欠測している患者は、ベースラインからの変化量の解析から除外した。
  Kaplan-Meier法（積極限法）を用いて、治療中止及び維持投与期のTime to Event 解析の生存曲線を推定した。治療中止及び維持投与期に再ランダム化された患者におけるソーティクツとプラセボの投与群間比較は、層別因子を用いて層別化したログランク検定を用いて実施した。

• その他の評価項目

  その他の全ての有効性評価項目は推定値とともに両側95％信頼区間を算出し、各評価項目の検定は名目上のものとみなした。

  二値変数の有効性評価項目の解析は主要評価項目と同じ方法を用い、欠測値はNRI法により補完した。

• 安全性評価項目

  有害事象、死亡、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象などの頻度及び割合を要約した。投与0週～16週（プラセボ対照期間）以降の安全性事象データは曝露期間で調整した有害事象の発現率（100人・年あたり）を用いて要約した。当該治験薬を1回以上投与した全ての患者（投与16週以降に他の治験薬から切り替えた患者を含む）で解析した。投与0週～24週及び投与0週～52週の安全性データはいずれも事象発現時に投与されていた治験薬に基づいた。

※1 ソーティクツ群には511例がランダム化されたが、1例は投与されなかった。
※2 プラセボ群には255例がランダム化されたが、1例は投与されなかった。
※3 アプレミラストは、承認用法・用量に従い漸増後、30mg1日2回投与した。
※4 いずれかの来院時に再発（ベースラインから投与24週までのPASI改善率が50%以上消失することと定義）が認められた場合には、再び本剤に切り替えることとされていたが、システムの不具合により、再発例に本剤への切り替えが行われず、プラセボの投与が継続された。
※5 ss-PGAのベースライン値が3以上の患者が対象
※6 PSSD症状スコアのベースライン値が1以上の患者が対象
※7 DLQIのベースライン値が2以上の患者が対象
※8 PGA-Fのベースライン値が3以上の患者が対象

投与16週のPASI 75及びsPGA 0/1達成率（ソーティクツとプラセボの比較）
［主要評価項目］、検証的解析結果

投与16週のPASI 75達成率はソーティクツ群53.0%、プラセボ群9.4％、sPGA 0/1達成率はソーティクツ群49.5％、プラセボ群8.6%であり、二つの主要評価項目で統計学的な有意差が認められ（いずれもp<0.0001、層別化CMH検定）、ソーティクツのプラセボに対する優越性が検証されました。

主な副次評価項目

階層的検定の評価項目において、ソーティクツ群とプラセボ群との比較では7番目までの項目で統計学的有意差が認められ、8番目の項目である投与16週のPGA-F 0/1達成率がソーティクツ群20.3％、プラセボ群7.9％であり、有意差が認められず、検定が終了しました（p＝0.0621、層別化CMH検定）。 また、アプレミラスト群との比較では9番目までの項目で統計学的有意差が認められ、10番目の項目である投与16週のPSSD症状スコア0達成率がソーティクツ群7.5％、アプレミラスト群4.3％であり、有意差が認められず、検定が終了しました（p=0.0928、層別化CMH検定）。

※5 ss-PGAのベースライン値が3以上の患者が対象
※6 PSSD症状スコアのベースライン値が1以上の患者が対象
※7 DLQIのベースライン値が2以上の患者が対象
※8 PGA-Fのベースライン値が3以上の患者が対象